Uno de los tres animales más importantes en Mesoamérica y también uno de los que posee mayor complejidad simbólica, fue la serpiente. Su relevancia data desde épocas muy remotas y es durante en auge de Teotihuacan que se torna un símbolo del poder político como lo plantea Taube. Diversos tipos de serpientes son representados en los códices, como por ejemplo, las de cascabel (Crotalus sp) y los coralillos (Microrous sp).
La primera de ellas aparece como parte de los atavíos de muchos dioses, entre los que destaca la falda que porta Coatlicue, madre de Huitzilopochtli. En el área maya este tipo de serpiente fue muy importante como queda evidenciado en la arquitectura de Chichén Itza. Entre los mayas y en el Altiplano Central, la serpiente era un signo calendárico de buena fortuna.
Además de estas serpientes existen muchas otras de carácter mítico. Una de ellas es la xiuhcóatl, que posee ojos estelares y se identifica como el arma de Huitzilopochtli. Otras sierpes de la sobrenaturaleza son la de cuchillos y la de nubes. Sin embargo, de todas ellas la que posee una gran complejidad es Quetzalcóatl: la serpiente emplumada.
Sin lugar a dudas, es un ejemplo de cómo un símbolo evolucionó en Mesoamérica hasta convertirse en una de las nociones más sólidas y con diversas connotaciones. Relacionada con la vegetación, el poder, el linaje, fue muy importante en el Altiplano Central y entre los mayas (conocida en esa área como Kukulcán), con queda evidenciado en la arquitectura y en el registro arqueológico de las grandes urbes prehispánicas. Fue símbolo del héroe cultural, responsable del esplendor de Tula y, ya en épocas tardías, adopta la forma de Ehécatl-Quetzalcóatl, dios del viento.