Fue nieto de Moctezuma Ilhuicamina. A la muerte de su abuelo, a los 15 años de edad, recibió el bastón de mando de los mexicas, en el año cuatro conejo, 1469 de nuestra era.
El glifo de Axayácatl es una cara café con el símbolo del agua. En 1473, Moquihuix, señor de Tlaltelolco se alía con los Chalcas y le declara la guerra a los mexicas.
Axayácatl al frente de los mexicas, entra a Tlatelolco y vence a Moquihuix, sacrificándolo en el mercado, con lo que la ciudad hermana perdió su gobierno independiente y Tlatelolco pasó a ser uno más de los barrios de la gran señora de los lagos: México-Tenochtitlan.
Entre 1475 y 1476 tuvo acciones militares exitosas aumentando el número de pueblos sometidos al imperio, pero en 1480 fracasó en la conquista de los purépechas o tarascos de la zona lacustre de Michhuacan (Michoacán), pues se encontró con los feroces guerreros que ya usaban armas de metal.
En memoria de los guerreros muertos en esa guerra, celebró fastuosas exequias. Consagró la Piedra del Sol, hoy conocida como calendario azteca, poco tiempo después enfermó sin poder recuperarse.
Axayácatl mandó esculpir su imagen en Chapultepec, al lado de la de su abuelo Ilhuicamina, al regresar de esa inauguración estando enfermo, murió en las andas en que era conducido, era el año dos casa, 1481.
Su estirpe nació de haberse casado con Azcaxóchitl, hija de Nezahualcóyotl, tuvieron dos hijos: Moctezuma Xocoyótzin, que fue quien recibió a los españoles y Cuitláhuac, que los derrotó en la llamada «noche triste» y una hija Tillalcápatl, madre de Cuauhtémoc quien fue el último Tlatoani mexica, aquel que a los 21 años defendería por última vez Tenochtitlan.
Hechos sobresalientes:
Reprime la rebelión de Tlatelolco
Pierde la guerra contra los Tarascos
Conquista el Valle de Toluca
Manda labrar la Piedra del Sol o Calendario Azteca
Conquista 37 pueblos; entre ellos, Metepec, Ocoyoacac, Tlacotepec, Capulhuac, Calimayan, Tulucan, Juiquipilco, Tenancingo, Ocuilan, Tacalco, Mixtlan, Tuxpan, y Tetzapotitlán.